Le mécanisme de la vision requiert une étape de perception et de codage de l’information lumineuse, assurée par la rétine et une étape de transmission de cette information vers le cerveau, assurée par le nerf optique. Les Neuropathies Optiques Héréditaires (NOH) sont des pathologies induisant la dégénérescence spécifique des Cellules Ganglionnaires de la Rétine (CGRs), dont les axones forment le nerf optique. Elles se traduisent par une baisse de l’acuité visuelle, plus ou moins rapide et sévère en fonction du gène muté, pouvant mener à la cécité légale (acuité visuelle inférieure à 1/20). Ce sont des maladies rares dont l'incidence dans la société occidentale est de l’ordre de 1/10.000. Actuellement aucun traitement n’est connu.

Deux formes cliniques prédominent : les Neuropathies Optiques Héréditaires de Leber, transmises systématiquement par la mère par des mutations de l’ADN mitochondrial, et les Atrophies Optiques Dominantes transmises indifféremment par le génome nucléaire de la mère ou du père, avec 50% de probabilité de transmission. Ces dernières font l’objet de notre travail de recherche à l’Institut des Neurosciences de Montpellier, d’études cliniques au CHU St Eloi et d’un recrutement actif et d’un diagnostic clinique approfondi au Centre de Référence Maladies Rares « Affections Neurosensorielles Génétiques » au CHU Gui de Chauliac (Montpellier).

Papille optique normale (à gauche) et atteinte d’une NOH (à droite) :

Notez la pâleur de la papille (ou émergence du nerf optique), correspondant à la disparition des axones des cellules ganglionnaires de la rétine.

Champ visuel normal (à gauche) et atteint d’une NOH (à droite) :

Notez l’atteinte prédominante du champ visuel central et péri-papillaire.

Test de vision des couleurs (15-Hue) normal (à gauche) et pathologique (à droite) :

L’orientation des lignes traversant la surface centrale témoigne d’une dyschromatopsie majeure dans l’axe rouge-vert.

Potentiels Evoqués Visuels normaux (à gauche) et pathologique (à droite) :

Le signal électro-physiologique, composé d’une onde N (négative) suivie d’une onde P (positive) est effondré chez le patient NOH.

Objectifs de Recherche :

Notre groupe de recherche a comme objectifs majeurs d’identifier les mécanismes patho-physiologiques des NOH et de proposer des stratégies thérapeutiques.
Nos résultats et projets de recherche concernent :

Identification des gènes et mutations responsables de NOH :

            Sept loci responsables de NOH ont été identifiés, 6 à transmission dominante (OPA1 en 3q28, OPA2 en Xp11.4, OPA3 en 19q13.2, OPA4 en 18q12.2, OPA5 en 22q11.1 et OPA7 en 16q21) et un à transmission récessive (ROA1 en 8q21.2). Nous avons identifié les deux seuls gènes nucléaires actuellement connus responsables de NOH dominantes, OPA1 et OPA3 (Réf. 1 et 2). Comme pour les NOH transmises par le génome mitochondrial, OPA1 et OPA3 codent des protéines de la membrane interne mitochondriale, exprimées d’une manière ubiquitaire dans toutes les cellules du corps. Afin de poursuivre la caractérisation médicale des NOH et d’en améliorer le diagnostic, et d’identifier de nouveaux gènes responsables de cette pathologie nous menons un recrutement actif de patients au Centre de Référence Maladies Rares « Affections Sensorielles Génétiques » (CHU Gui de Chauliac, Montpellier).

Etude physiologique des Cellules Ganglionnaires de la Rétine :

            L’objectif de cette approche est de caractériser la fonction mitochondriale au sein des cellules ganglionnaires de la rétine et de comprendre en quoi ces cellules sont particulièrement sensibles aux dysfonctions des mitochondries, telles que caractérisées dans le chapitre précédent.
Ces aspects sont abordés tant in vitro en culture primaire, qu’in vivo chez des souris sauvages ou modèles de la pathologie.

Réseau mitochondrial des Cellules Ganglionnaires de la Rétine (in vitro) :
Les mitochondries sont colorées en rouge et le noyau en bleu. Notons la répartition importante des mitochondries dans les dendrites, prolongations cellulaires.

Distribution des mitochondries au niveau de la connexion entre la rétine et le nerf optique :
La rétine (en rouge) est composée de multiples couches cellulaires, dont les Cellules Ganglionnaires à l’extrême gauche. Le nerf optique (en vert) est composé des prolongations axonales des cellules ganglionnaires reliant l’œil au cerveau.

Développement de modèles murins :    

Nous avons acquis des modèles murins OPA1 et OPA8 pour les AOD. Ces souris forment le socle de la caractérisation des bases moléculaires, cellulaires et physiologiques de la pathologie et d’en suivre son évolution au cours du développement et jusqu’au stade adulte. Elles servent en parallèle de modèles pour évaluer les solutions neuro-protectrices et thérapeutiques des AOD.

Composition du groupe de recherche:

- Dr. Guy Lenaers, Group Leader, Directeur de recherche (CNRS),
- Pr. Christian Hamel, Ophtalmologiste (INSERM et Hôpital Gui de Chauliac),
- Pr. Agnès Muller, Professeur (UM1),
- Dr. Cécile Delettre, Chargée de Recherche (INSERM),
- Dr. Olivier Payet, Maître de Conférence (UM1),
- Dr. Valérie Matha, Maître de Conférence (UM1),
- Mlle Aurélie Saleur, Technicienne, (UM1),
- Mme Ghizlane ElAchouri, Doctorante, (Association),
- Mlle Laetitia Buret, Doctorante, (Association),
- Mlle Sandrine Albert, Doctorante (Fondation EADS),
- Mr Abdelkader Benyagoub, Doctorant (bourse MRT)

Principales références :

- Delettre C et al., Nuclear gene OPA1, encoding a mitochondrial dynamin-related protein, is mutated in dominant optic atrophy. Nat Genet. 2000; 26(2):207-10.

- Olichon A et al., Loss of OPA1 perturbates the mitochondrial inner membrane structure and integrity, leading to cytochrome c release and apoptosis. J. Biol. Chem. 2003; 278(10):7743-6.

- Reynier P et al., OPA3 gene mutations responsible for autosomal dominant optic atrophy and cataract. J Med Genet. 2004;41(9):e110.

- Amati-Bonneau P et al.; OPA1 R445H Mutation in Optic Atrophy associated with Sensorineural Deafness. Annals of Neurology, 2005; 20.

- Kamei S, et al.; Expression of the Opa1 mitochondrial protein in retinal ganglion cells; its down regulation causes aggregation of the mitochondrial network. IOVS, 2005; 46(11):4288-94.

- Olichon A, et al.; Effects of OPA1 mutations on mitochondrial morphology and apoptosis: Relevance to ADOA pathogenesis. J Cell Physiol. 2007 May;211(2):423-30.

- Olichon A, et al.; OPA1 alternate splicing uncouples an evolutionary conserved function in mitochondrial fusion from a vertebrate restricted function in apoptosis. Cell Death Differ. 2007 Apr;14(4):682-92.

- Baricault L et al. OPA1 cleavage depends on decreased mitochondrial ATP level and bivalent metals. Exp Cell Res. 2007 Oct 15;313(17):3800-8.

- Cornille K et al.; Reversible optic neuropathy with OPA1 exon 5b mutation. Ann Neurol. 2008 May;63(5):667-71.

- Amati-Bonneau P. et al.; OPA1 mutations induce mitochondrial DNA instability and optic atrophy 'plus' phenotypes. Brain. 2008 Feb;131(Pt 2):338-51.

Soutiens institutionnels et associatifs:

INSERM, CNRS, Universités de Montpellier I et II,

Nous sommes particulièrement reconnaissants aux associations de patients Retina France, UNADEV, IRRP, Ouvrir les Yeux, SOS Rétinite, pour leur soutien depuis de nombreuses années.