Le Système Ubiquitine Protéasome dans la neurodégénérescence et l’architecture du cytosquelette

 

Le Système Ubiquitine Protéasome (SUP) est altéré dans de nombreuses maladies neurodégénératives, et son rôle dans la neurodégénérescence est l’objet de recherches intenses. Cependant, déterminer sa contribution dans les processus de mort neuronale est une tâche ardue, et des systèmes dans lesquels la neurodégénérescence est directement causée par des mutations dans des composants du SUP sont très utiles.

L’identification de la gigaxonine, l’adaptateur de substrat d’une Cul3-E3 ubiquitine ligase, comme la protéine déficiente dans la neuropathie fatale Neuropathie à Axones Géants (NAG) nous a conduit à choisir ce modèle pour étudier le rôle direct du SUP dans la neurodégénérescence.



Extrêmement sévère, NAG provoque une large gamme de déficits dans le système nerveux central et périphérique, touchant l’équilibre, le langage, l’intelligence, la vision, la motricité et la sensibilité superficielle et profonde. La détérioration étendue du système nerveux, ainsi que la désorganisation généralisée des Filaments Intermédiaires chez les patients, suggère un rôle central de la gigaxonine dans le maintien de la survie neuronale et de l’intégrité du cytosquelette.


Img3 Bomont

Notre groupe se concentre sur l’étude des mécanismes physiopathologiques dans NAG mais développe également un axe plus appliqué, avec un test diagnostique et les premières approches thérapeutiques. Nous étudions les voies de mort neuronale et de déstabilisation du cytosquelette dans de nouveaux modèles neuronaux, qui nous permettent également d’évaluer l’efficacité de nouveaux véhicules thérapeutiques. Nous utilisons des approches multidisciplinaires, combinant de la génétique humaine, de la biologie cellulaire et moléculaire, de la biochimie, de l’imagerie in vitro et in vivo et des modèles animaux.

 

Publications principales

Boizot A et al., Acta Neuropathol Commun., 24(2):47, 2014
Mahammad S et al.,  J Clin Invest., 123(5):1964-75, 2013
Ganay T et al., Mol Neurodegener., 12(6):25, 2011
Cleveland DW et al., Hum Mol Genet., 18(8):1384-94, 2009
Bomont P et al., EMBO J., 24(22):3927-39, 2005
Bomont P et al., Hum Mol Genet., 12(8):813-22, 2003
Bomont P et al., Nat Genet., 26(3):370-4, 2000

Collaborations

  • Jean-Pierre Julien (Université Laval, Quebec, Canada)
  • Robert D. Goldman (Université Northwestern, Chicago, USA)
  • Brenda A. Schulman (St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, USA)
  • François Rivier (CHRU Montpellier, France)
  • Serge Urbach (Protéomique fonctionnelle-IGF, Montpellier)

Financements

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Contact

Pascale Bomont