1.3. Génétique des rétinites pigmentaires

Les dystrophies rétiniennes héréditaires, prévalence de 1/3000 dans les pays développés, font partie du grand groupe des neurodégénérescences. Ce sont des maladies génétiques mendéliennes conduisant à un dysfonctionnement de la rétine et à une mort de différents types cellulaires rétiniens, entraînant une perte de vision. Ces maladies sont dues pour la plupart à la mort des photorécepteurs et à leur tissu de soutien, l’épithélium pigmentaire de la rétine. Celles dont les lésions initiales sont localisées dans les régions périphériques de la rétine sont appelées rétinopathies pigmentaires, incluant la rétinite pigmentaire (RP) alors que celles dont les lésions sont localisées au niveau de la macula située au centre optique de la rétine, sont dénommées dystrophies maculaires (DM), incluant la maladie de Stargardt et la maladie de Best.

             FO RP                  FO Stargardt

                Fond d'oeil d'un patient ayant                              Fond d'oeil d'un patient ayant
                    une rétinite pigmentaire                                     une maladie de Stargardt

Bien que beaucoup de gènes responsables aient été découverts dans les RP et les DM, environ 30 à 40 % des patients n’ont pas de mutations dans les gènes connus. Le but de nos études, à partir de stratégies gène candidat, de cartographie génétique et de séquençage d’exome et de génome, est de découvrir les gènes manquants. Ainsi, nous aurons une vision plus complète de la génétique et de la physiopathologie de ces maladies, ces données étant nécessaires pour produire des thérapies nouvelles efficaces.

Notre groupe, avec l’aide de nos collaborateurs, a criblé 107 gènes chez 609 familles suivies à Montpellier et identifié une mutation causale chez 68,5 % d’entre elles (Ophthalmic Epidemiol 2013). Par une approche de gène candidat, nous avons établi dans le passé que le gène RPE65 codant l’enzyme clé du cycle visuel, est responsable de cas sévères de cécité de l’enfant (Nat Genet 1997) pour lesquels des essais cliniques de thérapie génique sont en cours.

Dans le champ des DM, nous avons décrit une nouvelle forme de grande atrophie maculaire que nous avons appelée EMAP (extended macular atrophy and pseudodrusen), une pathologie qui affecte des patients de 50 à 60 ans (Am J Ophthalmol 2009). Nous avons recruté 140 cas de cette pathologie pour des études épidémiologiques et génétiques. Dans la maladie de Best et dans les dystrophies maculaires vitelliformes, nous avons découvert que le gène IMPG1 est responsable de cas rares avec hérédité dominante ou récessive (Am J Hum Genet 2013).

           FO EMAP                FO Vitelliforme
             Fond d'oeil d'un patient ayant une EMAP                          Fond d’œil d’un patient ayant
                                                                                                  une dystrophie maculaire vitelliforme
                                                                                                        due à une mutation de IMPG1

                                                                                                             
Dans le champ des RP, nous avons cartographié un nouveau gène sur le chromosome 2 (BMC Med Genet 2011) et nous avons montré que l’utilisation combinée de la cartographie génétique et de la caractérisation phénotypique permet l’identification des gènes en cause dans les petites familles non consanguines (Eur J Hum Genet 2011). Actuellement, nous criblons de grandes cohortes de patients RP avec hérédité dominante ou récessive autosomique. Plusieurs nouveaux gènes potentiels sont à l’étude.

Publications principales

Manes G., et al., Am J Ophthalmol, 159(2):302-14, 2015
Meunier I., et al., Ophthalmology, 121(12):2406-14, 2014
Manes G., et al., Am J Hum Genet,  93, 571-578, 2013
Hamel C., et al., Am J Ophthalmol, 147, 609-620, 2009
Delettre C., et al., Nat Genet, 26, 207-210, 2000
Marlhens F., et al., Nat Genet, 17, 139-141, 1997
Hamel C., et al., J Biol Chem,  268, 15751-15757, 1993

Collaborations

  • European Retinal Dystrophy Consortium: C. Ayuso (Spain), S. Banfi (Italy), F. Cremers (the Netherlands), C. Inglehearn (Great Britain), B. Leroy (Belgium), C. Rivolta (Switzerland), D. Sharon (Israel), B. Wissinger (Germany).
  • French national reference and competence centers for retinal dystrophies: S. Defoort-Dhellemmes (Lille), H. Dollfus (Strasbourg), J. Kaplan (Paris), J. Sahel (Paris), M. Weber (Nantes), X. Zanlonghi (Nantes).

Financements

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