Résumé du contexte et des objectifs généraux du projet

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative qui entraîne une paralysie progressive, généralement fatale dans les trois ans suivant le diagnostic (Masrori et Van Damme, 2020). La SLA affecte les motoneurones situés dans le cortex moteur, le tronc cérébral et la moelle épinière. L'incidence de la SLA se situe entre 2 et 3 pour 100 000 personnes, avec un âge médian compris entre 50 et 70 ans (Longinetti et Fang, 2019). La majorité des cas diagnostiqués sont considérés comme sporadiques, tandis qu'environ 10 % des patients ont des antécédents familiaux de la maladie (Mathis et al., 2019). Des mutations causant la SLA dans la superoxyde dismutase Cu-Zn (SOD1) ont été les premières à être identifiées et sont parmi les plus fréquemment trouvées dans les cas familiaux. Les souris transgéniques qui expriment des formes mutées de SOD1 récapitulent les principaux traits de la maladie humaine et représentent donc un modèle fiable et informatif pour comprendre les mécanismes pathogéniques.

La grande majorité de la recherche sur la SLA a légitimement abordé cette maladie dans le  cadre adulte. Le concept selon lequel cette maladie peut prendre racine très tôt dans la vie des patients a été peu pris en compte, alors que les fonctions structurelles et sensorimotrices fondamentales sont établies pendant une fenêtre de développement spécifique. En effet, cette période périnatale de l'organisation du réseau spinal est critique pour le restant des jours. Étonnamment, appréhender la SLA comme une maladie développementale de la connectivité des réseaux sensorimoteurs est une étape conceptuelle, à la fois au niveau de notre vision pour comprendre les mécanismes pathogéniques et surtout à l'échelle thérapeutique. Envisager une origine infantile précoce, une connectivité aberrante sub-létale du réseau apportera un nouvel éclairage sur l'étiologie de la SLA et ouvrira des perspectives thérapeutiques innovantes.

Ce projet vise à identifier les altérations des activités électriques sensorielles spontanées dans la moelle épinière et les réflexes moteurs des animaux atteints de SLA en phase néonatale afin de proposer une intervention thérapeutique innovante.

Réferences

Feather-Schussler, D.N., and Ferguson, T.S. (2016). A Battery of Motor Tests in a Neonatal Mouse Model of Cerebral Palsy. J Vis Exp.
Longinetti, E., and Fang, F. (2019). Epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis: an update of recent literature. Curr Opin Neurol 32, 771-776.
Masrori, P., and Van Damme, P. (2020). Amyotrophic lateral sclerosis: a clinical review. Eur J Neurol.
Mathis, S., Goizet, C., Soulages, A., Vallat, J.M., and Masson, G.L. (2019). Genetics of amyotrophic lateral sclerosis: A review. J Neurol Sci 399, 217-226.
Roubertoux, P.L., Ghata, A., and Carlier, M. (2018). Measuring Preweaning Sensorial and Motor Development in the Mouse. Curr Protoc Mouse Biol 8, 54-78.

 

Travaux réalisés depuis le début du projet jusqu'à la fin de la période couverte par le rapport et principaux résultats obtenus à ce jour

La crise sanitaire mondiale imposée par la pandémie de COVID-19 a considérablement ralenti le rythme du projet. Le modèle de souris de la maladie, qui devait initialement arriver à la mi-avril 2020 dans le laboratoire de KFU, n'a pu arriver que fin septembre 2020. De plus, la fermeture des frontières n'a pas facilité l'approvisionnement en petit matériel nécessaire au projet (sondes à 16 électrodes à base de silicone, outils de dissection, fils).

Néanmoins, cette période a été fructueuse en termes d'échanges et de discussions avec des collaborateurs de différents domaines et a permis la rédaction de deux revues dans un journal international à comité de lecture (open Access)(Crabé et al., 2020 ; Layalle et al., 2021) et d'un chapitre de livre (Scamps et al., 2021). Ces travaux ont la double affiliation du laboratoire de l'Université fédérale de Kazan (KFU, phase sortante) et de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm, phase entrante). Toutes ces publications reconnaissent le financement du MSCA.

Après la fermeture du laboratoire, les premiers mois ont été employés à apprendre l'enregistrement extracellulaire multiélectrode, le potentiel de champ local (LFP) et l'enregistrement de l'activité multi-unitaire (MUA) in vivo, en répétant les expériences originales réalisées chez les rats néonatals (Inacio et al., 2016). Pour la première fois à notre connaissance, les premiers enregistrements de la dynamique sensori-motrice spinale ont pu être réalisés dans des moelles épinières de souris néonatales. Ces enregistrements LFP et MUA sont particulièrement difficiles et sont encore en cours de développement. L'intégrité du réseau somatosensoriel spinal de la souris atteinte de SLA a été conduite par le comportement réflexe du nouveau-né (Feather-Schussler et Ferguson, 2016 ; Roubertoux et al., 2018).

Réferences

Crabe, R., Aimond, F., Gosset, P., Scamps, F., and Raoul, C. (2020). How Degeneration of Cells Surrounding Motoneurons Contributes to Amyotrophic Lateral Sclerosis. Cells 9.
Feather-Schussler, D.N., and Ferguson, T.S. (2016). A Battery of Motor Tests in a Neonatal Mouse Model of Cerebral Palsy. J Vis Exp.
Inacio, A.R., Nasretdinov, A., Lebedeva, J., and Khazipov, R. (2016). Sensory feedback synchronizes motor and sensory neuronal networks in the neonatal rat spinal cord. Nature communications 7, 13060.
Layalle, S., They, L., Ourghani, S., Raoul, C., and Soustelle, L. (2021). Amyotrophic Lateral Sclerosis Genes in Drosophila melanogaster. Int J Mol Sci 22.
Roubertoux, P.L., Ghata, A., and Carlier, M. (2018). Measuring Preweaning Sensorial and Motor Development in the Mouse. Curr Protoc Mouse Biol 8, 54-78.
Scamps, F., Aimond, F., Hilaire, C., and Raoul, C. (2021). Synaptic Transmission and Motoneuron Excitability Defects in Amyotrophic Lateral Sclerosis. In Amyotrophic lateral sclerosis, E. Publications, ed. Submitted.

 

Progrès au-delà de l'état de l'art, résultats attendus jusqu'à la fin du projet et impacts potentiels

ADELE vise à explorer la dynamique spatio-temporelle de l'activité du réseau spinal au cours du développement post-natal d'un modèle de souris SLA. Nous proposons de combiner des domaines d'expertise complémentaires pour répondre à une question qui n'a jamais été abordée de manière intégrée auparavant : la SLA est-elle une maladie du développement qui prend naissance lorsque les circuits spinaux sont établis pour la première fois et qui reste silencieuse avant d'atteindre un point de rupture clinique ? Ce changement de paradigme nécessite une preuve de concept robuste afin de stimuler de nouveaux protocoles d'examen visant à révéler des marqueurs précliniques précoces de la maladie, ce qui permettra de lancer une alerte pour un diagnostic précoce de la SLA, de guider le dépistage du bagage génétique dans la cohorte de patients présentant un risque de développement de la SLA et d'ouvrir une large fenêtre temporelle pour les nouveaux traitements prévenant la maladie. Il est frappant de constater que chez l'homme, les porteurs de mutations asymptomatiques peuvent présenter des anomalies électrophysiologiques telles que des déficits de transmission de la facilitation intracorticale, qui peuvent être observées 30 ans avant l'apparition des symptômes (Chipika et al., 2020). Chez la souris, au cours du développement embryonnaire (E17,5), les motoneurones présentent déjà un potentiel d'inversion GABAAR dépolarisé et des courants post-synaptiques inhibiteurs glycinergiques et GABAergiques réduits (Branchereau et al., 2019). Cependant, ces défauts ne sont pas traduits cliniquement. Nos résultats obtenus par comportement réflexe précoce témoignent en effet qu'à l'échelle macroscopique, les défauts du circuit neuronal sont compensés et permettent une adaptation des animaux à l'environnement. Actuellement, à notre connaissance, aucun laboratoire n'a étudié l'activité sensori-motrice dans la moelle épinière de souris nouveau-nées SOD1 en utilisant une approche d'enregistrement extracellulaire translaminaire. Ce développement, comme nous l'avons expérimenté, est particulièrement difficile mais reste un atout majeur dans notre compréhension de la maladie. Cette approche interdisciplinaire implique des électrophysiologistes, des neurobiologistes, des physiciens et des mathématiciens pour proposer une description innovante et potentiellement révolutionnaire du processus physiopathologique qui sous-tend la pathogenèse de la SLA. Les résultats du projet permettraient de détecter des stades de développement très précoces chez les souris SLA, bien avant l'apparition des symptômes cliniques, et de soutenir une nouvelle thérapie préventive et efficace. En effet, notre objectif est d'identifier des défauts de réseau très précoces afin d'effectuer une intervention thérapeutique ciblée sur une courte période de développement et d'en évaluer les bénéfices chez les adultes.

Réferences

Branchereau, P., Martin, E., Allain, A.E., Cazenave, W., Supiot, L., Hodeib, F., Laupenie, A., Dalvi, U., Zhu, H., and Cattaert, D. (2019). Relaxation of synaptic inhibitory events as a compensatory mechanism in fetal SOD spinal motor networks. Elife 8.

Chipika RH, Siah WF, McKenna MC, Li Hi Shing S, Hardiman O, Bede P. The presymptomatic phase of amyotrophic lateral sclerosis: are we merely scratching the surface? J Neurol. 2020.