CMT1A résulte d'une duplication du gène de PMP22 (Peripheral Myelin Protein 22). Ce gène code pour une petite protéine de 22 kDa, PMP22. L'excès de cette protéine conduit à la démyélinisation. Il n'y a aucun traitement pour les CMT mais une approche thérapeutique est la thérapie génique. Un modèle de rat transgénique existe pour CMT1A, il possède 3 copies du gène PMP22 murin. Notre but est d'apporter une preuve de principe d'une thérapie génique dans le nerf périphérique sur le modèle de rat en réduisant la surexpression de la protéine murine PMP22 dans les cellules de Schwann de rat en utilisant des petits ARN en épingle à cheveu (shARN) clonés dans un AAV9. L'efficacité de cette thérapie génique est étudiée par des analyses comportementales, électrophysiologiques, biochimiques, moléculaires et histologiques. Nos premiers résultats suggèrent que l'AAv est une stratégie thérapeutique prometteuse qui pourrait être utilisée dans le futur pour des essais cliniques.

 

fig 6.2 suite 1

Nous avons récemment découvert une étape très précoce du mécanisme de démyélinisation dans les cellules de Schwann, étape impliquant un relargage du calcium de la matrice mitochondriale vers le cytoplasme par le canal VDAC, une protéine transmembranaire importante de la mitochondrie. L'inhibition de ce relargage de calcium semble empêcher la démyélinisation dans plusieurs modèles de neuropathies périphériques démyélinisantes.

Notre groupe s'intéresse également à d'autres formes de CMT comme CMT4G, une forme sévère de la maladie, caractérisée par une démyélinisation sévère qui peut résulter en une paralysie complète des muscles en dessous du genou. Des variants de séquences dans le gène codant pour l'Hexokinase I (HKI), une enzyme importante impliquée dans les étapes initiales de la glycolyse, pourraient être à l'origine de CMT4G par des mécanismes encore inconnus. L'objectif de notre projet est de vérifier les conséquences de ces variants de séquence, en particulier les changements du N-terminal, une région hautement conservée de la protéine, et de comprendre comment ils peuvent affecter son interaction avec VDAC. Des changements dans cette interaction cruciale pourraient en effet être impliqués dans les mécanismes de démyélinisation observés dans CMT4G et ces travaux pourraient ouvrir la voie à des possibles thérapies.

Nos approches se font par :

  • Imagerie du vivant
  • Modèles animaux
  • Imagerie CARS
  • Histologie
  • Transductions virales
  • Essais cellulaires pour la conception de drogues
  • Electrophysiologie

 

Publications majeures

Hajjar H et al., J Biophotonics. doi: 10.1002/jbio.201800186, 2018

Tricaud N, Front Cell Neurosci. 5;11:414, 2018.

Fernando RN et al., Nat Commun. 20;7:12186, 2016.

Gonzalez S et al., Mitochondrion. 23:32-41, 2015.

Gonzalez S. et al., Nature Protocols. 9(5):1160-9, 2014

Bartolami S et al., Med Sci. 28(4):341-3, 2012

Jacob C et al., Nat. Neurosci. 14:429-436, 2011

Cotter L et al., Science. 268:1415-18, 2010

Özçelik M et al., J. Neurosci. 30(11): 4120-31, 2010

 

Collaborations

  • Patrick Aubourg, INSERM U745/U986, Fontenay aux Roses, France
  • Roman Chrast, Karolinska Institute, Sweden
  • Fatiha Nothias, UPMC, Paris, France
  • Florence Perrin, MMDN, Montpellier
  • Hwan Tae Park, Dong-A University, Busan, South Korea
  • Hervé Rigneault, Institut Fresnel, Marseille, France
  • Guy Lenaers  PREMMi, Angers, France

 

Financements

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