Le Système Ubiquitine Protéasome (SUP) est altéré dans de nombreuses maladies neurodégénératives, et son rôle dans la neurodégénérescence est l’objet de recherches intenses. Cependant, déterminer sa contribution dans les processus de mort neuronale est une tâche ardue, et des systèmes dans lesquels la neurodégénérescence est directement causée par des mutations dans des composants du SUP sont très utiles.

L’identification de la gigaxonine, l’adaptateur de substrat d’une Cul3-E3 ubiquitine ligase, comme la protéine déficiente dans la neuropathie fatale Neuropathie à Axones Géants (NAG) nous a conduit à choisir ce modèle pour étudier le rôle direct du SUP dans la neurodégénérescence.

 

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 Extrêmement sévère, NAG provoque une large gamme de déficits dans le système nerveux central et périphérique, touchant l’équilibre, le langage, l’intelligence, la vision, la motricité et la sensibilité superficielle et profonde. La détérioration étendue du système nerveux, ainsi que la désorganisation généralisée des Filaments Intermédiaires chez les patients, suggère un rôle central de la gigaxonine dans le maintien de la survie neuronale et de l’intégrité du cytosquelette.

En combinant un axe de recherche fondamental et translationnel, notre groupe vise à identifier les mécanismes physiopathologiques impliqués dans NAG mais aussi à développer des tests diagnostiques spécifiques et de nouvelles approches thérapeutiques pour cette pathologie fatale. Nous étudions les voies de mort neuronale et d’altération du cytosquelette in vitro, dans les cellules dérivées de patients, dans les neurones murins NAG, mais également in vivo, en créant de nouveaux modèles animaux (souris et poisson zèbre) pour NAG. En collaboration avec des cliniciens et des patients, nous générons de nouveaux outils pour le diagnostic différentiel de NAG, ainsi que des marqueurs de la pathologie qui nous permettent d’évaluer l’efficacité de nouveaux véhicules thérapeutiques.

Nous utilisons des approches multidisciplinaires, combinant la génétique humaine, la biologie cellulaire et moléculaire, la biochimie, de l’imagerie in vitro et in vivo, et de l’étude comportementale sur modèles animaux.

 

 

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Publications principales

Colin E et al. Am J Hum Genet. 2016
Bomont P. Methods Enzymol. 2016
Angebault C et al. Am J Hum Genet. 2015
Boizot A et al. Acta Neuropathol Commun. 2014
Mahammad S et al.  J Clin Invest. 2013
Ganay T et al. Mol Neurodegener. 2011
Cleveland DW et al.  Hum Mol Genet. 2009
Bomont P et al. EMBO J. 2005
Bomont P et al., Hum Mol Genet. 2003
Bomont P et al. Nat Genet. 2000

 

Collaborations

  • Dominique Bonneau (University Hospital, Angers, France)
  • Joel Eyer (MINT, Angers, France)
  • Robert D Goldman (Northwestern University, Chicago, USA)
  • Jean Pierre Julien (Laval University, Quebec, Canada)
  • Guy Lenaers (University of Angers, France)
  • Brenda A Schulman (St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, USA)
  • Eise Sohara (Tokyo University, Japan)

 

Financements

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Contact

Bomont Pascale