Notre équipe opère à l'interface de la chimie et de la biologie et travaille à l'innovation thérapeutique en identifiant de nouvelles cibles anticancereuses ainsi qu'au développement de nouveaux composés thérapeutiques qui jouent soit sur le métabolisme cellulaire, soit sur l'invasion cellulaire. Actuellement, nous nous concentrons sur deux familles de composés : les oxystérols, 7β-hydroxycholesterol, et les phostines, une nouvelle famille de produits développée par notre consortium de recherche. Ces composés sont testés pour leur activité anti-tumorale et leurs mécanismes d'action sont étudiés dans des modèles de gliomes in vitro et in vivo. Dans ce but, nous avons développé un système innovant de culture 3D avec des propriétés biologiques qui font de lui un outil mécanistique pertinent pour comprendre l'invasion des cellules cancéreuses.

NB fig1

 

Le système de culture 3D en nanofibres crée un microenvironnement tridimensionnel idéal pour la prolifération, l'adhésion et la migration des CSG. Dans cet environnement, ces cellules forment des extensions dans différentes directions pour s'attacher à de nombreuses fibres d'une manière tridimensionnelle. Les sites focaux d'adhésion, visualisés par un marquage anticorps anti-vinculine, sont localisés aux points d'attaque des lamelipodes en 2D.


 

Les cellules de glioblastome traitées par le 7β-hydroxycholesterol semblent subir un stress énergétique observable par l'activation de l'AMP kinase et par une augmentation de potentiel transmembranaire mitochondrial suivie par un effondrement de la concentration intracellulaire en ATP. Une étude des voies de signalisation modifiées par le 7β-hydroxycholesterol a été menée et nous étudions à présent les modifications de statut énergétique mitochondrial et glycolytique induites dans le but de comprendre la gestion du carbone par les cellules cancéreuses. Notre but à court terme est d'estimer la discussion croisée qui pourrait exister entre les voies de signalisation métaboliques et intracellulaires.

Les phostines sont des analogues à la fois de sucres naturels et de c-arylglycosides. Elles sont obtenues par une réaction de P-alkylation/transestérification entre un H-phosphinate racémique (P-chiral) et un sucre protégé par un furane. Ceci aboutit à la formation de 4 diastomères.

 Bakalara Img2

 

 

Major publications


Hassani Z et al., Mol Cancer Res. Oct;15(10):1376-1387, 2017
Guichet PO et al., Stem Cells. 33:21-34, 2015
Virieux D et al., Top Curr Chem. 360:39-114, 2015
Babouri R et al., Eur J Med Chem. Nov 2;104:33-41, 2015
Konan, KM et al., Sci Pharm. DOI: 10.3797/ 1307-08, 2014
Clarion L et al., J Med Chem. 23;57(20):8293-306, 2014
de Weille J et al., Biochem Pharmacol. Jul 1;86(1):154-60, 2013
de Weille J et al., Biochem Pharmacol. Jul 1;86(1):161-7, 2013.

 

Valorization

 New phosphorus containing heterocyclic compounds, sugar analogs, and compositions having anticancer activity containing the same. Pirat, J.-L., Virieux, D., Clarion, L., Volle, J.-N., Bakalara, N., Mersel, M., Montbrun, J., Cristau, H.-J., PCT Int. Appl. WO 2009004096 A1 20090108. WO 2009004096 (US 8383609 B2 granted February 26th 2013)

Hétérocycles phosphorés analogues de sucres à activité antimétastatique. Pirat, J.-L., Bakalara, N., Delaforge, Virieux, D., Volle, J.-N., M., Hugnot, J.-P., Lecouvey, M., Legrand, P., (Patent Fr 13 51654 filed 02-25- 2013)

Réseau tridimensionnel biocompatible et son utilisation en tant que support de cellules. D. Cornu, N.Bakalara, E. Marhuenda, A. Saleh. (Fr1851324 Fr 16 février 2018)

Joint Venture of Phost'in SAS in december 2014. Award and First Price Winner of the 16th National Contest for the creation of innovative technology companies

 

Collaborations

  • Prof. Jean-Luc Pirat – Prof. David Virieux  Institut Charles Gerhardt UMR 5253, Montpellier
  • Prof. David Cornu Institut Européen des Membranes UMR 5635, Montpellier
  • Prof. José Correa Basurto Instituto Politécnico Nacional, Mexico City (IPN)
  • Prof. James Dennis Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Mount Sinai Hospital, Toronto

 

Fundings

INSERM/INCA. « Research Proposal in physics, mathematics and engineering sciences applied to the cancer research» : Glioma Track

SATT AxLR – Mécanisme d’action des phostines chez les gliomes et extaension à d’autres pathologies cancéreuses

REGION/INSERM – Identification de marqueurs de réponse aux phostines

SATT AxLR– Développement d’un système de culture 3D pour le criblage de molécules inhibant la migration des cellules cancéreuses

 

Contact

Bakalara Norbert