Vision

Environ la moitié des aveugles souffre de maladies ophtalmologiques incurables. Ce sont des dégénérescences de la partie nerveuse de l’œil, en particulier la rétine qui génère le courant électrique à partir de la stimulation lumineuse et le nerf optique qui transmet ce courant au cerveau où l’image est interprétée. Ces maladies dégénératives sont à la frontière des possibilités médicales actuelles. En effet, le remplacement des neurones reste encore un challenge et on ne peut pas reconnecter un nerf optique qui a été sectionné, d’où l’impossibilité de greffer un œil. Ces maladies très invalidantes conduisent à une perte de vision, généralement de manière progressive au cours de la vie, mais quelquefois totale dès la naissance, et dans la majorité des cas irréversible. Il est donc nécessaire d’élaborer et de valider de nouveaux traitements dans le but d’empêcher la progression de la maladie, et éventuellement de réparer les lésions pour restaurer la vision devenue défectueuse.

Img2 BrabetLa plupart des formes monogéniques de rétinopathies héréditaires est associée à des gènes exprimés dans les photorécepteurs (PR) ou dans l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) où ils codent pour des protéines qui sont essentielles pour la structure, la fonction et la survie. Les processus cellulaires et les voies biochimiques spécifiques impliquées dans les dystrophies rétiniennes sont, entre autres, le développement des PR, la morphogenèse, la photo-transduction, le cycle visuel, le métabolisme cellulaire et le repliement des protéines.

La vision et la survie des cônes et bâtonnets nécessitent un renouvellement continu du chromophore visuel, le rétinal 11-cis, qui forme avec les protéines opsines, la rhodopsine et les pigments visuels des cônes.
 

Lenaers AO

Les neuropathies optiques héréditaires, dont l’Atrophie Optique Dominante (AOD, prévalence 1/20 000) et la Neuropathie Optique Héréditaire de Leber (NOHL, prévalence 1/30 000) sont des causes importantes de cécité dans la société occidentale. Elles sont caractérisées par la dégénérescence des Cellules Ganglionnaires de la Rétine (CGRs), et de leurs axones transduisant l’information visuelle de la rétine au cerveau. Aujourd’hui, il n’existe aucun traitement efficace pour ces maladies.

FO normal250Les pathologies de la rétine englobent les dystrophies rétiniennes et du nerf optique.

Les dystrophies rétiniennes héréditaires sont des neurodégénérescences de la rétine ayant une prévalence de 1/3000 dans les pays industrialisés. Ce sont des maladies génétiques mendéliennes évolutives qui entraînent la dysfonction puis la mort cellulaire, notamment des photorécepteurs et des cellules de l’épithélium pigmentaire de la rétine. La mort de ces cellules s’accompagne de dépôts pigmentaires intra-rétiniens en général localisés dans la périphérie rétinienne, constituant ainsi le sous-groupe majoritaire des rétinites pigmentaires (RP). Moins fréquentes, des lésions d’aspects variés affectent la macula, région centrale de la rétine, formant le sous-groupe des dystrophies maculaires (DM) incluant la maladie de Stargardt et la maladie de Best.

Les neuropathies optiques héréditaires (prévalence 1/20 000 à 1/30 000) sont également des causes importantes de cécité caractérisées par la dégénérescence des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR), et de leurs axones transduisant l’information visuelle de la rétine au cerveau.

Les dystrophies rétiniennes et les neuropathies optiques héréditaires conduisent progressivement à une cécité plus ou moins complète sans possibilité thérapeutique actuellement.

iPSc

La rétine est une cible parfaite pour la thérapie génique car elle est facilement accessible par des méthodes peu invasives, elle est de petite taille, ce qui permet d’utiliser de faibles doses de vecteurs, et elle est immuno-privilégiée grâce à sa séparation de la circulation systémique par la présence de la barrière hémato-rétinienne. De plus, les dystrophies rétiniennes sont d’excellentes candidates pour la thérapie génique d’une part parce qu’elles sont souvent monogéniques, et d’autre part car elles peuvent être diagnostiquées précocement dans l’évolution de la maladie par des signes cliniques particuliers et progressent lentement vers la cécité, ouvrant ainsi une large fenêtre thérapeutique.