La rétine est une cible parfaite pour la thérapie génique car elle est facilement accessible par des méthodes peu invasives, elle est de petite taille, ce qui permet d’utiliser de faibles doses de vecteurs, et elle est immuno-privilégiée grâce à sa séparation de la circulation systémique par la présence de la barrière hémato-rétinienne. De plus, les dystrophies rétiniennes sont d’excellentes candidates pour la thérapie génique d’une part parce qu’elles sont souvent monogéniques, et d’autre part car elles peuvent être diagnostiquées précocement dans l’évolution de la maladie par des signes cliniques particuliers et progressent lentement vers la cécité, ouvrant ainsi une large fenêtre thérapeutique.

Cependant il y a un certain nombre de dystrophies rétiniennes pour lesquelles il n’existe pas de modèle animal approprié, ce qui peut compromettre leur arrivée un jour, au stade de l'essai clinique. 

iPSc petit      

 

L’objectif de notre travail est de trouver une alternative viable pour pallier ce manque de modèle animal. Un moyen serait d’effectuer des essais précliniques sur un modèle cellulaire humain d’une rétine pathologique. Cependant, il est impossible d’obtenir des cellules rétiniennes directement d’un patient. Notre travail vise donc à générer ces cellules via l’intermédiaire d’un outil innovant et puissant, les cellules souches pluripotentes induites (iPS).

VK RPE  

 

En isolant des fibroblastes de peau d’un patient atteint d’une dystrophie rétinienne en particulier, nous pouvons reprogrammer ces cellules en cellules iPS, que nous pouvons ensuite différencier en cellules rétiniennes tel que l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR). De cette façon, nous générons un modèle cellulaire humain de la rétine pathologique.

VK ZO 1  

Actuellement, nous travaillons sur deux maladies différentes : la choroïdérémie et la rétinite ponctuée albescente. Nous avons généré de l’EPR de ces deux maladies et en caractérisant les différences entre EPR contrôle et patient par différentes techniques (de biologie moléculaire, de biologie cellulaire, de biochimie et d’imagerie), nous pouvons mieux comprendre la physiopathologie de la maladie. De plus, l’EPR généré sert de modèle pour cribler l’efficacité de différentes thérapeutiques.

VK CRALBP  

En transduisant cet épithélium avec un vecteur de thérapie génique portant une copie saine du gène en cause, nous pouvons obtenir une preuve de concept pour la restauration d’un phénotype normal, ce qui constitue une première étape vers une translation clinique. De façon similaire, l’EPR généré peut être utilisé pour cribler l’efficacité de nouveaux agents pharmacologiques. Enfin, un tel modèle généré in vitro représente la première étape vers des approches de thérapie cellulaire.


Publications principales

Torriano S., et al., Sci Rep, 8: 8234, 2018
Torriano S., et al., Hum Mol Genet, 26:3573-3584, 2017
Cereso N., et al., Mol Ther Methods & Clin Dev, 1: 14011, 2014
Kalatzis V., et al., Am J Ophthalmol, 156: 433-437, 2013
Hippert C., et al., PLoS One, 7(4): e35318, 2012
Maurice T., et al., Neurobiol Aging, 30:987-1000, 2009
Hippert C., et al., Mol Ther, 16: 1372-1381, 2008
Kalatzis V., et al., Hum Mol Genet, 13: 1361-1371, 2004
Kalatzis V., et al., Nature Genet, 15: 157-164, 1997


Collaborations

  • Dr. Mariya Moosajee, University College London, RU
  • Dr. Timor Basaav, Technion Insitute of Technology, Haifa, Israel
  • Dr. Carmen Bertoni, UCLA, CA, USA
  • Dr. Richard Harbottle, German Cancer Research Centre, Heidelberg, Allemagne
  • Pr. Daniel Scherman, Université Paris Descartes, France
  • Dr. Philippe Moullier, Institut de Recherche Thérapeutique , Nantes, France
  • Pr. Carl Arndt, Service d'Ophtalmologie, CHU Reims, France
  • Dr. Florence Cammas, IRCM, Montpellier, France
  • Dr. John De Vos, IRB, Montpellier, France


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